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JCI: 又一个自闭症相关基因突变在小鼠中被“验证”,与ADHD有关

时间:2019-08-23

脑科学新闻昨天我想分享

在自闭症儿童中重建脑蛋白的基因突变被植入小鼠的大脑中。然后这些小鼠显示出与人类孤独症谱系障碍(ASD)非常相似的特定行为变化。

主要发现发表在阿布拉巴马大学伯明翰分校的外科教授《临床研究杂志》,Aurelio Galli博士。 “这项研究针对自闭症(ASD)和注意力缺陷多动障碍(”ADHD中观察到的一些行为改变)提供了至少一些患者可能的机制支持。“

该研究由作者Galli博士和Mark Wallace领导,他是加利大学和范德比尔特大学的神经生物学家。

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研究的脑蛋白是多巴胺转运蛋白(DAT)。一些脑神经元从轴突末端释放神经递质多巴胺。多巴胺穿过轴突和相邻神经元之间的连接或突触,触发接收神经元中的响应。位于递送神经元膜上的DAT具有多巴胺再摄取功能,其将释放的多巴胺从突触传递回神经元,从而终止受体神经元的反应。

涉及大脑纹状体中多巴胺系统的脑活动是运动,动机,注意力和奖励处理的关键调节器。鉴于多巴胺系统在关键脑功能中的总体作用,这种神经递质系统疾病与多种精神障碍有关,包括神经精神疾病,包括帕金森病;吸毒成瘾,如海洛因,可卡因,毒品,尼古丁等;情感障碍;多动症和自闭症。

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图为阿拉巴马大学伯明翰分校手术教授Aurelio Gurry博士。来源:阿拉巴马大学

Galli,Wallace及其同事研究了自闭症儿童中发现的人类DAT基因突变。该突变体在DAT的氨基酸356处突变并从苏氨酸转化为甲硫氨酸,因此突变体DAT称为DAT T356M。

在之前的研究中,加里和俄勒冈健康与科学大学教授Eric Gouaux将这种突变引入果蝇的DAT中。在果蝇中,DAT T356M产生异常行为,包括运动,恐惧,重复运动和社交互动的改变,类似于自闭症的异常行为。

此外,细菌研究表明,与正常DAT相比,DAT T356M从内向外翻转,因此DAT T356M异常地将多巴胺泵出细胞而不是进入细胞。

Gabriella DiCarlo,加里,华莱士和医学博士,现在首次报道哺乳动物大脑中的DAT T356M。

携带两个DAT T356M基因突变的纯合小鼠表现出与人类孤独症和ADHD相似的行为变化以及脑中的显着变化。 ADHD是自闭症的常见并发症。相比之下,与正常小鼠相比,仅有一个DAT T356M基因突变拷贝的小鼠没有变化。

携带DAT T356M基因的小鼠显示出社交活动减少,优势丧失和大理石埋藏减少,这是实验室小鼠的自然行为,受到探索欲望的刺激。

PS:大理石埋藏试验,珠饰试验是另一种抗焦虑药物行为评价方法。啮齿动物选择性抑制珠状行为被认为是抗焦虑药物的结果。

此外,携带DAT T356M的小鼠表现出反复的育儿行为和增强的旋转杆平衡学习,所有这些都与重复行为的倾向有关。

通过自发运动活性的增加测量,DAT T356M小鼠也显示出活动过度。值得注意的是,当小鼠被两种不同的化合物阻断时,它们的过度活跃行为就会减少。 Gary表示,“未来的工作应该集中在确定阻断DAT是否可以消除或缓解DAT T356M动物中观察到的更复杂的行为变化。”

社会行为和过度活跃的变化与多巴胺神经递质信号传导活动的变化有关。在生理水平上,研究人员发现受损的纹状体多巴胺能神经传递和清除。

参考文献:

Gabriella E.DiCarlo等,自闭症多巴胺转运蛋白突变改变纹状体多巴胺神经传递和多巴胺依赖性行为,Journal of Clinical Investigation(2019)。 DOI: 10.1172/JCI

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学校评论:Simon(脑新闻编辑部)

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